LA INFLUENCIA DE VARIANTES GENÉTICAS EN LA PREDISPOSICIÓN A ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Las enfermedades neurodegenerativas, entre las que se incluyen el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y las enfermedades prónicas, representan una de las principales causas de discapacidad y mortalidad en el mundo. Estas patologías se caracterizan por la pérdida progresiva de neuronas y funciones cognitivas o motoras, y a pesar de los avances en neurociencia, continúan siendo en gran parte incurables. En los últimos años, la genética ha emergido como una herramienta esencial para comprender los mecanismos subyacentes de estas enfermedades. En concreto, el estudio de variantes genéticas está permitiendo desentrañar las bases moleculares de la neurodegeneración y abrir la puerta a estrategias de medicina personalizada.
Variantes genéticas y su impacto en el sistema nervioso
Las variantes genéticas pueden clasificarse en patogénicas, benignas o de significado incierto. Las patogénicas alteran directamente la estructura o función de las proteínas codificadas y están directamente asociadas con la aparición de la enfermedad. En las enfermedades neurodegenerativas, estas variantes afectan a menudo genes implicados en la homeostasis proteica, la respuesta inmune, el metabolismo de lípidos o la dinámica mitocondrial.
Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, variantes en el gen APOE, particularmente el alelo ε4, incrementan significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad, actuando sobre mecanismos de depósito de β-amiloide y disfunción neuronal. Del mismo modo, mutaciones en genes como APP, PSEN1 y PSEN2 están implicadas en formas autosómicas dominantes de Alzheimer de inicio temprano.
En el Parkinson, mutaciones en LRRK2, SNCA y PARK7, entre otros, están asociadas con la disfunción sináptica, el mal plegamiento proteico y el estrés oxidativo. Por su parte, la ELA presenta alteraciones en genes como C9orf72, SOD1, FUS y TARDBP, que afectan la dinámica del ARN y el transporte axonal.
Estudios genéticos: del laboratorio a la clínica
La identificación de variantes genéticas mediante técnicas como la secuenciación de nueva generación (NGS) ha transformado el diagnóstico genético en neurología. Los paneles de genes específicos, el exoma clínico y la secuenciación completa del genoma permiten detectar mutaciones causales o factores de riesgo hereditarios, con aplicaciones clínicas claras:
-Diagnóstico precoz y preciso, especialmente en pacientes con antecedentes familiares o presentación atípica.
-Asesoramiento genético, fundamental para orientar decisiones reproductivas en familias afectadas.
-Diseño de terapias dirigidas, adaptadas al perfil molecular de cada paciente.
-Caracterización de la historia natural de la enfermedad, en base al genotipo.
Los estudios de asociación a nivel del genoma (GWAS) han identificado cientos de loci relacionados con el riesgo de enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, la mayoría de estas variantes son de bajo impacto individual y requieren análisis poblacionales masivos para confirmar su relevancia. La combinación de GWAS con estudios funcionales está permitiendo identificar rutas biológicas críticas, como la autofagia, la inmunidad innata o la homeostasis del calcio, implicadas en la neurodegeneración.
Además, se están desarrollando estudios longitudinales que correlacionan variantes genéticas con la progresión clínica y la respuesta terapéutica. Este enfoque no solo tiene valor pronóstico, sino también en la selección de pacientes para ensayos clínicos.
Medicina personalizada en neurociencias
El conocimiento de la arquitectura genética de estas enfermedades está impulsando una nueva era de medicina de precisión. A través del análisis integrado de datos genéticos, transcriptómicos y epigenéticos, se pueden definir subtipos moleculares dentro de una misma enfermedad, lo que permite adaptar el tratamiento y mejorar el pronóstico.
Un ejemplo prometedor es el desarrollo de terapias génicas y de ARN que corrigen defectos específicos, como los oligonucleótidos antisentido en atrofia muscular espinal o en ELA con mutaciones en SOD1. Asimismo, se están desarrollando biomarcadores genéticos y proteómicos para monitorizar la progresión de la enfermedad y la respuesta terapéutica. Los estudios farmacogenéticos también permiten predecir la eficacia o la toxicidad de ciertos tratamientos en función del perfil genético del paciente.
Interacción entre genética, epigenética y ambiente
Es importante destacar que el riesgo genético no actúa de forma aislada. La interacción entre genes y factores ambientales es clave en la manifestación clínica de estas enfermedades. Aquí es donde la epigenética juega un papel modulador, influyendo en la expresión de genes de riesgo a través de mecanismos como la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y los ARN no codificantes.
La exposición a pesticidas, traumatismos craneales, infecciones virales o el estrés crónico son algunos de los factores que, junto con una predisposición genética, pueden modificar la trayectoria clínica de una enfermedad neurodegenerativa. Por tanto, es fundamental estudiar el contexto epigenético para entender la expresividad variable de las variantes genéticas y desarrollar estrategias de intervención temprana.
Estudios genéticos
En Lorgen, disponemos de tecnologías de secuenciación avanzadas y plataformas bioinformáticas que permiten realizar estudios genéticos personalizados en enfermedades neurodegenerativas. Nuestros paneles incluyen genes con evidencia clínica demostrada, y los informes que generamos integran el análisis de variantes con guías internacionales como ACMG/AMP.
Además, contamos con la posibilidad de realizar estudios de exoma clínico completo para casos complejos o sin diagnóstico previo. Ofrecemos también asesoramiento genético profesional para acompañar a pacientes y familias en el proceso de interpretación de resultados, siempre desde un enfoque empático, confidencial y centrado en la persona.
Conclusión
Las variantes genéticas desempeñan un papel esencial en la predisposición y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Gracias al avance de los estudios genéticos y la integración de otras capas ómicas, como la epigenética y la transcriptómica, se está avanzando hacia un modelo de medicina personalizada más eficaz y preventivo. En Lorgen, apostamos por una genética clínica de vanguardia, que no solo identifica variantes, sino que también contextualiza su impacto en cada individuo, contribuyendo así a una atención sanitaria más precisa, predictiva y personalizada.
Laboratorio Lorgen Genética y Proteómica.
