¿QUÉ ES LA TÉCNICA HRD Y POR QUÉ ES TAN IMPORTANTE EN EL CÁNCER?
En los últimos años, la medicina de precisión ha transformado el abordaje del cáncer, permitiendo tratamientos más personalizados y eficaces. Una de las herramientas más relevantes en este avance es la evaluación del déficit de recombinación homóloga (HRD, por sus siglas en inglés). Esta técnica permite identificar alteraciones en los mecanismos de reparación del ADN que predisponen al desarrollo de ciertos tipos de cáncer y, al mismo tiempo, proporciona información clave para guiar decisiones terapéuticas. Pero ¿qué es exactamente la técnica HRD? ¿Por qué es tan importante en el manejo del cáncer? En este artículo profundizaremos en su funcionamiento, implicaciones clínicas y aplicaciones en oncología.
¿Qué es la recombinación homóloga?
Para comprender qué es el HRD, primero debemos entender el concepto de reparación por recombinación homóloga, uno de los mecanismos más precisos que utilizan nuestras células para reparar rupturas de doble cadena en el ADN. Este proceso es fundamental para mantener la estabilidad genómica, especialmente durante la división celular.
Cuando este mecanismo funciona correctamente, el ADN dañado se repara utilizando una copia idéntica o casi idéntica de la secuencia genética como molde, evitando errores que podrían dar lugar a mutaciones. Los genes implicados en este proceso incluyen BRCA1, BRCA2, RAD51, PALB2, entre otros.
Sin embargo, cuando hay mutaciones en estos genes —ya sean heredadas (germinales) o adquiridas (somáticas)— el sistema de recombinación homóloga se ve comprometido. Esto es lo que se conoce como deficiencia de recombinación homóloga o HRD (Homologous Recombination Deficiency).
¿Qué es el HRD y cómo se detecta?
La técnica HRD permite detectar si un tumor presenta una deficiencia en la vía de recombinación homóloga. Esta evaluación no se limita a la búsqueda de mutaciones en genes concretos como BRCA1 o BRCA2, sino que también incluye la búsqueda de firmas genómicas que indican inestabilidad del ADN como consecuencia de una reparación defectuosa.
¿Qué analiza un test HRD?
Un test HRD puede incluir varios componentes:
-Mutaciones en genes clave como BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C/D, ATM, etc.
-Alteraciones estructurales genómicas, como:
-Pérdidas de heterocigosidad (LOH).
-Inestabilidad del número de copias (CNI).
-Reordenamientos de segmentos cromosómicos.
Estas alteraciones se integran en un score HRD, una puntuación que cuantifica el nivel de inestabilidad genómica del tumor. Una puntuación elevada sugiere un alto grado de HRD, lo que tiene implicaciones clínicas importantes.
¿Por qué es tan importante el HRD en el cáncer?
La detección de HRD ha revolucionado el tratamiento oncológico, ya que proporciona información pronóstica y predictiva. En particular, tiene un gran impacto en tres aspectos clave:
1.Identificación de pacientes candidatos a terapias dirigidas
Los tumores con HRD son especialmente sensibles a inhibidores de PARP (enzimas involucradas en la reparación del ADN por una vía alternativa). Cuando un tumor no puede reparar eficazmente el ADN por recombinación homóloga y además se bloquea la vía de reparación alternativa con un inhibidor de PARP, las células tumorales acumulan tanto daño genético que no pueden sobrevivir. Este fenómeno se conoce como letalidad sintética.
Indicaciones actuales de inhibidores de PARP en HRD:
–Cáncer de ovario (alto grado, seroso): especialmente en pacientes con mutaciones BRCA o score HRD elevado.
–Cáncer de mama metastásico con mutaciones germinales en BRCA.
–Cáncer de próstata metastásico resistente a castración, también con mutaciones BRCA1/2 u otros genes HRD.
–Cáncer de páncreas con mutación germinal en BRCA, aunque en este caso la evidencia es más limitada.
2.Valor pronóstico
En muchos tipos de cáncer, la presencia de HRD se asocia con un mejor pronóstico inicial, ya que los tumores HRD+ tienden a ser más sensibles a ciertos tratamientos como la quimioterapia basada en platinos. No obstante, también pueden desarrollar resistencia si no se tratan adecuadamente desde el principio.
3.Mejora en la selección de tratamientos personalizados
La técnica HRD permite seleccionar de manera más precisa qué pacientes se beneficiarán de tratamientos específicos. De este modo, se evita exponer a los pacientes a tratamientos costosos y potencialmente tóxicos que no serán eficaces en su caso.
Cáncer de ovario y HRD: el caso paradigmático
Uno de los ejemplos más claros de la utilidad clínica del HRD es el cáncer de ovario epitelial de alto grado, donde hasta el 50% de los casos pueden presentar HRD, ya sea por mutaciones en BRCA1/2 o por alteraciones estructurales del genoma.
Gracias al test HRD, se pueden identificar pacientes que, aunque no tengan mutaciones BRCA, presentan una firma molecular de inestabilidad genómica y se benefician igualmente del uso de inhibidores de PARP como olaparib o niraparib.
Estudios como PAOLA-1, PRIMA o NOVA han demostrado que los pacientes HRD+ tienen una supervivencia libre de progresión significativamente mayor cuando se tratan con inhibidores de PARP.
¿Cómo se realiza una prueba HRD?
La prueba HRD se realiza a partir de muestras de tejido tumoral, generalmente procedentes de biopsias o piezas quirúrgicas. Algunos laboratorios también ofrecen la posibilidad de analizar muestras de sangre periférica (biopsia líquida), aunque este enfoque está aún en desarrollo para ciertos tumores sólidos.
La tecnología utilizada suele ser la secuenciación masiva (NGS), que permite analizar simultáneamente mutaciones genéticas y firmas genómicas. El informe resultante indica:
-Si el tumor es HRD positivo o negativo.
-La presencia o ausencia de mutaciones en BRCA1/2 y otros genes reparadores.
-El score HRD y el tipo de alteraciones genómicas detectadas.
Limitaciones y desafíos del test HRD
Aunque la técnica HRD es muy prometedora, no está exenta de desafíos:
-Interpretación del score HRD: no existe un umbral universalmente aceptado, y distintos laboratorios pueden utilizar criterios diferentes.
-Heterogeneidad tumoral: un mismo tumor puede contener células HRD+ y HRD–, lo que complica la interpretación de los resultados.
-Coste y acceso: no todos los sistemas sanitarios cubren esta prueba, y su coste puede limitar su uso rutinario en algunos países.
Futuro de la técnica HRD: más allá del cáncer de ovario
La utilidad del HRD como biomarcador se está investigando en múltiples tipos de cáncer:
-Cáncer de endometrio: algunos subtipos presentan defectos en la reparación homóloga.
-Cáncer gástrico y colorrectal: estudios preliminares han identificado subgrupos con características HRD+.
-Tumores cerebrales y sarcomas: aunque menos frecuentes, podrían beneficiarse en casos seleccionados.
Además, se están desarrollando nuevas terapias que explotan la deficiencia en la reparación del ADN más allá de los inhibidores de PARP, como inhibidores de ATR, CHK1 o WEE1, abriendo nuevas oportunidades terapéuticas para pacientes HRD+.
Conclusión
La técnica HRD representa un avance crucial en el campo de la oncología de precisión. Permite identificar tumores con deficiencia en los mecanismos de reparación del ADN, lo que tiene implicaciones directas en el pronóstico, selección de tratamientos y desarrollo de nuevas terapias dirigidas. Especialmente en cánceres como el de ovario, mama, próstata y páncreas, el test HRD se ha convertido en una herramienta imprescindible para optimizar el tratamiento.
En Lorgen, como laboratorio especializado en genética, apostamos por incorporar las técnicas más avanzadas de análisis molecular para contribuir a una medicina más personalizada y efectiva. La evaluación del HRD es un claro ejemplo de cómo la genética puede marcar la diferencia en la lucha contra el cáncer.
Laboratorio Lorgen Genética y Proteómica.
