PRIMERAS APROXIMACIONES A UN ENFOQUE DIAGNÓSTICO Y TERAPEUTICO DEL TEA BASADO EN MARCADORES GENÉTICOS E INFLAMATORIOS

El TEA es un trastorno del neurodesarrollo de origen multifactorial, donde interactúan factores genéticos, ambientales e inmunológicos. Su detección temprana permitiría intervenciones precoces que mitiguen sus efectos. En este contexto, los marcadores genéticos se presentan como una herramienta diagnóstica y terapéutica de interés, propuesta en este proyecto desarrollado junto a ENEVIA Health del que se describirán en este articulo las primeras aproximaciones.

Este trastorno del neurodesarrollo ha mostrado un incremento en la prevalencia a nivel mundial con cifras de hasta 1 de cada 100 habitantes con TEA diagnosticado, siendo de 0,8 a 6 veces más frecuente en varones¹. En la última década, la evidencia científica ha resaltado el papel de la desregulación inmune innata y la neuroinflamación en su fisiopatología, así como su vínculo con comorbilidades, enfermedades con las que convive en la mayoría de los individuos con el trastorno diagnosticado como el TDAH, incluidas las de origen autoinmune como el síndrome PANDAS.

RELACIÓN INMUNE-NERVIOSA: UN ENFOQUE DE INTERÉS

Estudios en gemelos muestran una alta heredabilidad del TEA, con mutaciones en genes relacionados con la función inmune y nerviosa². La desregulación del sistema inmune innato, caracterizada por la activación persistente de monocitos, macrófagos y microglía, así como por niveles elevados de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α, genera un estado inflamatorio crónico que compromete la barrera hematoencefálica e interfiere en procesos como la sinaptogénesis y la poda sináptica^3,4,5. Además, la activación inmune materna durante el embarazo, con incrementos de citocinas como IL-6 y TNF-α, puede alterar el desarrollo cerebral fetal y aumentar el riesgo de TEA^6,7. En conjunto, la evidencia indica que la neuroinflamación y las alteraciones inmunes constituyen mecanismos fisiopatológicos centrales en la génesis y progresión del TEA, más allá de simples comorbilidades.

BIOMARCADORES: HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS

Los biomarcadores se definen como características biológicas objetivas y cuantificables que permiten identificar procesos fisiológicos o patológicos, convirtiéndose en herramientas clave para el diagnóstico temprano, la estratificación de pacientes y la monitorización de la evolución clínica o la respuesta terapéutica⁸. En el caso del TEA, estudios recientes han destacado el papel de biomarcadores inmunológicos como las citocinas, especialmente la interleucina-6 (IL-6), cuya relación con procesos inflamatorios y la gravedad de los síntomas refuerza su valor diagnóstico⁹. De manera más amplia, Gesundheit et al. (2023) identificaron 12 biomarcadores con una capacidad predictiva del 82% para el TEA, lo que respalda su potencial como herramientas clínicas para avanzar hacia enfoques diagnósticos más precisos y personalizados¹⁰.

Las variantes genéticas, al reflejar alteraciones heredables en rutas moleculares clave vinculadas al sistema nervioso y al sistema inmune, pueden actuar como biomarcadores predictivos de gran valor, ya que su identificación permite anticipar la susceptibilidad a un trastorno del neurodesarrollo como el TEA, estratificar a los pacientes según perfiles de riesgo y abrir la puerta a intervenciones diagnósticas y terapéuticas más tempranas y personalizadas.

PRIMERAS APROXIMACIONES: LA NGS COMO HERRAMIENTA DIAGNOSTICA

En esta primera aproximación se analizaron muestras de pacientes a partir de la secuenciación masiva de nueva generación (NGS) mediante exoma enriquecido y el posterior análisis bioinformático de variantes genéticas vinculadas con la clínica preanalítica y cuyo filtrado consideró parámetros de calidad, criterios ACMG y evidencia funcional extraída de bases de datos curadas como OMIM.

La secuenciación de nueva generación (NGS) constituye una herramienta poderosa en la búsqueda de marcadores genéticos, ya que permite analizar de manera simultánea y a gran escala múltiples variantes genómicas con alta sensibilidad y precisión, facilitando la identificación de mutaciones raras o combinaciones de polimorfismos que podrían actuar como biomarcadores predictivos, mejorar la caracterización de trastornos complejos como el TEA y potenciar diagnósticos más tempranos y personalizados.

La secuenciación de nueva generación (NGS) ha revolucionado la genómica médica al permitir la caracterización masiva y precisa del material genético, superando las limitaciones de la genética clínica tradicional. En este proyecto, se empleó la plataforma NextSeq1000 de Illumina junto con el kit de enriquecimiento del genoma de Illumina 2.5 para la previa creación de librerias, que facilita la preparación de librerías mediante fragmentación, tagmentación, indexación y purificación de ADN, enfocándose en el exoma, el genoma mitocondrial y regiones intrónicas profundas. La metodología de secuenciación por síntesis paired-end permite leer ambos extremos de los fragmentos, mejorando la reconstrucción genómica. Tras la creación de las librerías y la captura de las regiones de interés mediante sondas específicas, se realizó la amplificación pre-secuenciación y la normalización de las muestras antes de su introducción en el equipo para la ultrasecuenciación.

Los resultados preliminares identificaron variantes relacionadas con el sistema inmune, reforzando la hipótesis de una desregulación inmunológica como mecanismo clave, así como una gran proporción que solapaban con comorbilidades. Asimismo, se detectó una proporción relevante de variantes inciertas, que requieren estudios posteriores de segregación y validación funcional. En este contexto, el presente trabajo plantea un enfoque diagnóstico y terapéutico innovador basado en biomarcadores genéticos e inflamatorios, orientado a mejorar la detección temprana y la estratificación clínica del TEA.

PERSPECTIVAS FUTURAS DEL PROYECTO

Más allá de estos resultados, el proyecto propone un enfoque innovador que integre análisis genéticos y evaluación de biomarcadores inmunológicos mediante plataformas informáticas avanzadas, considerando la interacción de factores genéticos, inmunológicos y ambientales en el TEA. La presencia de alteraciones inmunológicas atípicas, como infecciones recurrentes o inflamación sistémica, sugiere que la respuesta inmune modula la expresión clínica en subgrupos específicos. Este enfoque integrativo permitirá identificar perfiles genético-inmunológicos particulares, mejorar la precisión diagnóstica, orientar terapias personalizadas y abrir nuevas vías de investigación sobre la relación entre genética, inmunidad y neurodesarrollo, superando las limitaciones de los análisis genéticos aislados y avanzando hacia la medicina de precisión en el TEA.

 

Juan Martínez González, Graduado en Biotecnología.

 

1. Zeidan, J. et al. Global prevalence of autism: a systematic review update. Autism Res. 15, 778–790 (2022).
2. Bohm, H. V. & Stewart, M. G. Brief report: on the concordance percentages for autistic spectrum disorder of twins. Autism Dev. Disord. 39, 806–808 (2009).
3. Ashwood, P. et al. Intestinal lymphocyte populations in children with regressive autism: evidence for extensive mucosal immunopathology. Clin. Immunol. 23, 504–517 (2003).
4. Enstrom, A. M., Onore, C. E., Van de Water, J. A. & Ashwood, P. Differential monocyte responses to TLR ligands in children with autism spectrum disorders. Brain Behav. Immun. 24, 64–71 (2010).
5. DiStasio, M. M., Nagakura, I., Nadler, M. J. & Anderson, M. P. T lymphocytes and cytotoxic astrocyte blebs correlate across autism brains. Neurol. 86, 885–898 (2019).
6. Usui, N., Kobayashi, H. & Shimada, S. Neuroinflammation and oxidative stress in the pathogenesis of autism spectrum disorder. J. Mol. Sci. 24, (2023).
7. Anastasescu, C. M. et al. Immunological biomarkers in autism spectrum disorder: the role of TNF-alpha and dependent trends in serum IL-6 and CXCL8. Life 14, (2024).
8. Strimbu, K. & Tavel, J. A. What are biomarkers? Opin. HIV AIDS 5, 463–466 (2010).
9. Parellada, M. et al. In search of biomarkers to guide interventions in autism spectrum disorder: a systematic review. J. Psychiatry 180, 23–40 (2023).
10. Gesundheit, B. et al. Autism spectrum disorder diagnosis using a new panel of immune- and inflammatory-related serum biomarkers: a case-control multicenter study. Pediatr. 11, (2023).