AVANCES EN FARMACOGENÓMICA CARDIOVASCULAR: MÁS ALLÁ DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS
Desde los orígenes de la farmacología, sabemos que los individuos responden de manera diferente a los fármacos. Así, una misma dosis de un medicamento, que suele ser efectiva en la mayoría de los casos, puede dar lugar a un fallo terapéutico en un subgrupo de pacientes, ya sea por falta de eficacia o por el desarrollo de reacciones adversas a los medicamentos (RAM).
Esta variabilidad en la respuesta a los fármacos puede estar causada por factores ambientales, clínicos (como la edad, el sexo, la gravedad de la enfermedad o las interacciones entre fármacos) y genéticos. En este contexto, la farmacogenética (o farmacogenómica, términos que suelen utilizarse indistintamente) surge como una herramienta clave para comprender estas diferencias y avanzar hacia una medicina más segura y personalizada.
¿Qué es la farmacogenética?
La farmacogenética (PGx) es la disciplina que estudia el papel de las variaciones genéticas en la respuesta a los fármacos. Estas variaciones pueden afectar a las enzimas responsables del metabolismo de estos compuestos, a las proteínas implicadas en su transporte o a las dianas farmacológicas, influyendo tanto en su eficacia como en su seguridad.
Desde un punto de vista clínico, el objetivo de las pruebas PGx es identificar biomarcadores que ayuden a los profesionales sanitarios a reconocer qué pacientes tienen mayor predisposición a presentar una mala respuesta terapéutica y, en función de su perfil genético, personalizar el tratamiento con el fin de mejorar los resultados clínicos y prevenir la aparición de RAM.
Farmacogenética de los antiagregantes plaquetarios
En cardiología, la doble terapia antiagregante (DAPT) es el tratamiento de elección en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent. Esta estrategia combina ácido acetilsalicílico con un antiagregante plaquetario (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) para prevenir eventos cardiovasculares adversos tras una ICP.
El clopidogrel, aunque es eficaz en la mayoría de los casos, muestra una gran variabilidad interindividual en su efecto antiagregante: entre el 4% y el 30% de los pacientes no responden al fármaco 24 horas después de su administración. Esta variabilidad se debe en gran medida a diferencias genéticas en la enzima CYP2C19, responsable de su metabolismo hepático. En concreto, las variantes de pérdida de función de este gen, principalmente la variante *2, se asocian con una menor activación del fármaco, una inhibición plaquetaria insuficiente y un mayor riesgo de eventos isquémicos.
Por el contrario, prasugrel y ticagrelor no se ven afectados por las variantes genéticas de CYP2C19; sin embargo, su uso se asocia a un mayor riesgo de hemorragias, lo que limita su prescripción en determinados pacientes. Por este motivo, el CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) ha establecido una serie de recomendaciones terapéuticas para guiar la elección del fármaco más adecuado en base al genotipo de CYP2C19.
A pesar de la relevancia clínica del genotipado preventivo para personalizar el tratamiento antiagregante y reducir la incidencia de eventos cardiovasculares adversos, éstos siguen produciéndose en tasas variables. Este hecho sugiere la existencia de otras variantes genéticas, no consideradas hasta ahora, que podrían contribuir a una respuesta farmacológica subóptima y, en consecuencia, a la aparición de eventos durante la DAPT.
Evolución de los estudios farmacogenéticos
En los últimos años, el campo de la PGx ha evolucionado hacia la farmacogenómica, lo que ha supuesto pasar de un enfoque centrado en genes candidatos individuales a estudios de asociación de genoma completo (GWAS), orientados a la identificación de nuevos biomarcadores capaces de predecir la respuesta a los fármacos.
El desarrollo de las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS) ha permitido analizar simultáneamente un gran número de genes y variantes asociados a un fenotipo concreto (por ejemplo, la aparición de RAM). En función del tamaño del genoma que se quiera estudiar, existen tres formatos principales:
-Secuenciación de genoma completo (WGS).
-Secuenciación de exoma completo (WES).
-Secuenciación de subconjuntos de genes candidatos (panel de genes).
Actualmente, los investigadores disponen de paneles PGx para evaluar la respuesta individual a distintos fármacos, incluidos los antiagregantes plaquetarios; así como de paneles cardiovasculares que mejoran la precisión diagnóstica. Ahora bien, predecir el riesgo de RAM mediante la identificación de los genes que las causan sigue siendo un reto importante en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
Un nuevo enfoque en farmacogenómica cardiovascular
Hasta la fecha, la mayoría de los estudios PGx se han centrado exclusivamente en el análisis de los mecanismos farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo, excreción) y farmacodinámicos (receptores o dianas moleculares) responsables de la variabilidad en la respuesta a los fármacos. Sin embargo, el riesgo de sufrir eventos adversos puede deberse a la predisposición individual a la enfermedad y no sólo a un metabolismo subóptimo de los fármacos utilizados para tratarla.
A partir de esta premisa, nuestro grupo ha publicado recientemente un estudio en el que se empleó la tecnología NGS para analizar la respuesta variable al clopidogrel en pacientes con SCA sometidos a ICP. Se trata del primer trabajo que diseña un panel genético personalizado que integra genes implicados tanto en el metabolismo y transporte de los antiagregantes plaquetarios, como en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. El objetivo era identificar nuevas variantes genéticas subyacentes a la aparición de eventos cardiovasculares adversos tras una ICP, a pesar de seguir una prescripción guiada por test genético.
Se realizaron análisis de asociación, tanto independientes del tratamiento recibido como estratificados según el fármaco prescrito (clopidogrel o prasugrel), que se complementaron con modelos de random forest para predecir el riesgo de eventos durante la DAPT. En los pacientes tratados con clopidogrel, la variante rs2472434 del gen ABCA1 se asoció con la aparición de eventos cardiovasculares secundarios. Este gen desempeña un papel clave en la prevención de la aterosclerosis al mediar en el flujo celular de colesterol. Asimismo, se identificaron variantes implicadas en la ruta metabólica del fármaco; algunas con alta evidencia (CYP2C19, ABCB1) y otras novedosas (UGT2B7), que podrían contribuir a la variabilidad en la respuesta al clopidogrel.
Estos resultados confirman la utilidad del genotipado combinado de las variantes de pérdida de función de CYP2C19 y ABCB1 C3435T para orientar el tratamiento antiagregante, y sugieren tener en cuenta variantes adicionales, como rs2472434 (ABCA1) y rs7439366 (UGT2B7), con el fin de mejorar la predicción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos. En este sentido, la variabilidad inexplicable en la respuesta al clopidogrel parece estar determinada no sólo por un metabolismo subóptimo del fármaco, sino también por la susceptibilidad a la propia enfermedad.
Perspectivas futuras
En base a nuestros resultados, junto con los de otros autores que han llegado a conclusiones similares en distintas poblaciones, se pone de manifiesto la necesidad de un cambio de paradigma en el enfoque clásico de la PGx. Este cambio resulta especialmente relevante en el ámbito cardiovascular, donde la complejidad de los eventos adversos tras la DAPT requiere un enfoque más amplio que integre el perfil molecular y clínico del paciente para optimizar la estratificación del riesgo.
Los futuros estudios PGx deberían investigar no sólo los genes implicados en la respuesta farmacológica, sino también aquellos relacionados con la predisposición a la enfermedad y los procesos patológicos que la desencadenan. De este modo, dispondríamos de estrategias terapéuticas más personalizadas, capaces de abordar los diversos mecanismos implicados en la recurrencia de los eventos cardiovasculares, lo que permitiría reducirlos de forma más eficaz.
Alba Antúnez Rodríguez, Doctora por la Universidad de Granada
Referencias
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- Antúnez-Rodríguez A. Aplicación de la tecnología NGS para conocer la respuesta a los antiagregantes plaquetarios en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent. Universidad de Granada (2025).
- Antúnez-Rodríguez A, et al. Targeted next-generation sequencing panel to investigate antiplatelet adverse reactions in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting. Thromb Res. 240:109060 (2024).
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