TRASTORNOS HEREDITARIOS DEL METABOLISMO DE LA CREATINA: IMPLICACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Los trastornos del metabolismo de la creatina constituyen un grupo de enfermedades hereditarias poco frecuentes que afectan de forma severa al desarrollo neurológico, provocando retraso cognitivo, epilepsia, alteraciones del lenguaje y trastornos motores. Aunque su prevalencia es baja, estos trastornos neurometabólicos deben ser tenidos en cuenta en el diagnóstico diferencial de muchos niños con retraso global del desarrollo. Afortunadamente, hoy en día es posible diagnosticar estas enfermedades de forma precisa gracias al estudio genético, que permite identificar mutaciones en genes clave implicados en la síntesis y el transporte de creatina en el organismo.
Este artículo pretende ofrecer una visión clara y actualizada sobre qué es el déficit de creatina cerebral, qué síntomas produce, cuáles son sus causas genéticas y cómo se puede diagnosticar a través de pruebas genéticas específicas. En Lorgen, nuestro compromiso es acercar el conocimiento genético a las familias y profesionales de la salud, facilitando el acceso a un diagnóstico temprano y a opciones de tratamiento y seguimiento adecuadas.
¿Qué es la creatina y por qué es tan importante para el cerebro?
La creatina es una molécula fundamental para el organismo, conocida principalmente por su papel en los músculos, pero también esencial para el funcionamiento del sistema nervioso central. Se trata de un compuesto que participa en la producción y el almacenamiento de energía celular, actuando como una especie de «batería» que mantiene los niveles adecuados de ATP (adenosín trifosfato), la fuente principal de energía utilizada por las células.
En el cerebro, esta energía es especialmente crucial para procesos como la sinapsis, el desarrollo neuronal, la transmisión de señales eléctricas y el mantenimiento de la función cognitiva. Cuando existe una alteración en la producción o el transporte de creatina al cerebro, las neuronas no pueden obtener suficiente energía, lo que deriva en trastornos neurológicos graves desde etapas muy tempranas del desarrollo.
El cuerpo humano sintetiza la creatina de forma endógena en el hígado, el páncreas y los riñones, a partir de los aminoácidos arginina, glicina y metionina. Esta creatina es transportada por la sangre hacia los tejidos que la necesitan, como los músculos y el cerebro. También se puede obtener una pequeña cantidad a través de la dieta, especialmente en alimentos de origen animal.
¿Qué son los trastornos del metabolismo de la creatina?
Cuando el organismo presenta una alteración en la capacidad de producir o transportar creatina, se habla de un trastorno del metabolismo de la creatina. Existen tres formas principales de esta enfermedad, según cuál sea el mecanismo afectado:
1-Deficiencia de la enzima guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT)
2-Deficiencia de la enzima arginina:glicina amidinotransferasa (AGAT)
3-Déficit del transportador de creatina (CRTR)
Estas tres condiciones se conocen globalmente como déficit de creatina cerebral, y todas provocan una disminución de la creatina en el sistema nervioso central. Aunque comparten características clínicas, difieren en su causa genética, su patrón de herencia y su tratamiento.
La gravedad de los síntomas puede variar entre pacientes, pero en general incluyen retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, convulsiones, hipotonía y trastornos del lenguaje y la conducta. Dado que los síntomas son comunes a muchas enfermedades neurológicas pediátricas, estos déficits pueden pasar desapercibidos si no se consideran dentro del diagnóstico diferencial.
Tipos de déficit de creatina y los genes implicados
Deficiencia de GAMT: una forma tratable con diagnóstico precoz
La deficiencia de GAMT es una de las formas más graves, pero también una de las pocas tratables, lo que hace que su diagnóstico precoz sea fundamental. Está causada por mutaciones en el gen GAMT, ubicado en el cromosoma 19, que codifica la enzima guanidinoacetato metiltransferasa. Esta enzima se encarga de una reacción esencial en la biosíntesis de creatina: la conversión de guanidinoacetato en creatina.
Cuando esta enzima no funciona correctamente, el cuerpo no produce suficiente creatina, y además se acumula guanidinoacetato, una sustancia que puede ser tóxica para el cerebro. Como resultado, los niños afectados presentan retraso psicomotor, crisis epilépticas de difícil control, dificultades para hablar, alteraciones del comportamiento y, en muchos casos, discapacidad intelectual moderada o grave.
La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que ambos padres son portadores asintomáticos de una copia del gen mutado. Si el diagnóstico se realiza a tiempo, el tratamiento con suplementos de creatina, junto con estrategias para reducir el guanidinoacetato (como dieta baja en arginina y uso de benzoato), puede mejorar notablemente la calidad de vida del paciente y prevenir complicaciones neurológicas a largo plazo.
Deficiencia de AGAT: la forma más rara de déficit de creatina
La deficiencia de AGAT es una condición extremadamente poco frecuente, causada por mutaciones en el gen GATM, situado en el cromosoma 15. Este gen codifica la enzima arginina:glicina amidinotransferasa, que cataliza la primera reacción en la ruta de biosíntesis de la creatina.
Las personas con esta enfermedad tienen niveles bajos de guanidinoacetato y creatina, lo que limita la energía disponible en el cerebro. Los síntomas suelen aparecer en la primera infancia e incluyen hipotonía, retraso en el desarrollo motor y del lenguaje, convulsiones y dificultades cognitivas.
Al igual que la deficiencia de GAMT, esta condición también se hereda de forma autosómica recesiva. Su diagnóstico puede ser difícil debido a su rareza, pero una combinación de estudios bioquímicos (con niveles bajos de guanidinoacetato) y genéticos permite confirmarlo. El tratamiento con suplementos de creatina es efectivo y puede reducir considerablemente los síntomas si se inicia pronto.
Déficit del transportador de creatina (CRTR): la forma más común, pero sin tratamiento específico
El déficit del transportador de creatina es el más frecuente de los tres trastornos, y se produce por mutaciones en el gen SLC6A8, que codifica un transportador específico de creatina que actúa a nivel celular. Este gen se encuentra en el cromosoma X, lo que implica que la enfermedad se hereda con un patrón ligado al sexo.
En esta condición, la síntesis de creatina es normal, pero el problema reside en su transporte al interior de las células, especialmente en el cerebro. Como resultado, las neuronas no pueden almacenar ni utilizar creatina, lo que afecta el desarrollo cognitivo y neurológico.
Los niños afectados suelen presentar síntomas desde edades tempranas: retraso del lenguaje, discapacidad intelectual, alteraciones del comportamiento (incluido el espectro autista), convulsiones y problemas motores. Las niñas portadoras pueden tener síntomas más leves o incluso pasar desapercibidas.
A diferencia de las otras formas, la suplementación con creatina no es eficaz en este caso, ya que el problema está en su transporte, no en su producción. Actualmente, el tratamiento es sintomático, pero se están investigando nuevas opciones terapéuticas como la terapia génica o tratamientos que favorezcan mecanismos alternativos de transporte.
¿Cómo se diagnostica un déficit de creatina cerebral?
El diagnóstico de estas enfermedades requiere un enfoque multidisciplinar que combine la clínica con herramientas bioquímicas, de imagen y genéticas. Ante un niño con retraso del desarrollo, epilepsia o trastorno del lenguaje, los profesionales deben plantearse la posibilidad de un trastorno del metabolismo de la creatina, especialmente si hay signos compatibles en la neuroimagen.
Uno de los exámenes más útiles es la espectroscopía por resonancia magnética (1H-MRS), que permite observar directamente los niveles de creatina en el cerebro. En los casos sospechosos, también se analizan los niveles de creatina, creatinina y guanidinoacetato en orina y plasma.
La herramienta clave para la confirmación diagnóstica es el análisis genético, que puede realizarse de manera dirigida (secuenciación de los genes GAMT, GATM o SLC6A8) o dentro de un panel más amplio en casos con fenotipo neurológico inespecífico.
En Lorgen, disponemos de todas estas tecnologías, incluyendo paneles específicos de enfermedades metabólicas, secuenciación de nueva generación (NGS) y estudios familiares para portadores. Este enfoque permite acortar el tiempo hasta el diagnóstico, algo fundamental para mejorar el pronóstico en muchos de estos casos.
El valor del estudio genético y el asesoramiento familiar
Los estudios genéticos no solo permiten confirmar el diagnóstico, sino que aportan información crucial para las familias afectadas. Identificar la mutación responsable en un paciente permite realizar estudios de portadores en los padres, ofrecer asesoramiento genético en futuros embarazos e incluso realizar diagnósticos prenatales o preimplantacionales si se desea.
Además, conocer el tipo específico de déficit de creatina ayuda a tomar decisiones terapéuticas. Por ejemplo, en los casos tratables con creatina (GAMT y AGAT), iniciar el tratamiento precozmente puede evitar la aparición de síntomas o reducir su severidad. En el caso del déficit del transportador, conocer el diagnóstico permite acceder a terapias de apoyo y participar en ensayos clínicos en curso.
Conclusiones
El déficit de creatina cerebral es un trastorno metabólico hereditario poco conocido, pero con un gran impacto en la vida de las personas afectadas. Su identificación precoz mediante estudios genéticos puede cambiar radicalmente el pronóstico, especialmente en las formas tratables.
Laboratorio Lorgen Genética y Proteómica.
