LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN LA BIOMEDICINA

Estamos viviendo una era en la que las herramientas de biología molecular se ven con una clara aplicación, revolución e implicación en el campo biomédico. Desde su uso como clásicas herramientas de screening con una mayor eficacia, rendimiento y reproducibilidad; donde podemos recordar las PCRs para el diagnóstico de COVID-19, a su uso como herramientas más precisas de tratamiento, clasificación o seguimiento de una enfermedad. De la misma forma, la gran disponibilidad y mejora de estas tecnologías ha permitido alcanzar estos años hitos históricos en un tiempo “record”; como es el caso del diseño y administración de las vacunas para el COVID-19. De hecho, las vacunas contra el COVID-19 han sido consideradas uno de los grandes hitos científicos de 2020. Esto hace que cada vez más la medicina y las herramientas de biología molecular trabajen a la par para mejorar la atención del paciente, incluso en patologías tan complejas como el cáncer.

Estos últimos años han venido marcados por grandes avances en la era genómica y técnicas moleculares, y no podíamos pasar sin recordar el premio nobel en Química de 2020, otorgado a Emmanuelle Charpentier y Jennifer A. Doudna por su investigación sobre la técnica CRISPR/Cas9, la consecución con éxito del primer trasplante de riñón de cerdo en humanos, obtenidos por técnicas de manipulación genética, así como, la publicación de la secuencia completa del genoma humano, publicado en la revista Science el 1 de abril de 2022. Hace 21 años se logró obtener la secuencia del 92% del genoma humano, con una gran revolución en la medicina, hoy en día, el conocimiento de ese 8% restante del genoma, puede ser clave para dar respuesta a algunas patologías.

Nuevos biomarcadores en biomedicina

Así, a medida que vamos ganando un mayor conocimiento sobre el impacto de la genética en el diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento; la medicina está virando a una etapa más individualizada del manejo del paciente; lo que conocemos como medicina personalizada o de precisión. La revolución informática unida al diagnóstico ha hecho que cada vez seamos capaces de obtener una mayor información de un paciente con menor cantidad e invasividad de muestra. Se están optimizando estas herramientas de búsqueda de biomarcadores, donde las muestras de fluidos biológicos van ganando una mayor relevancia, intentando minimizar el uso de muestras de tejido. De esta forma los posibles biomarcadores que se están implementando hoy en día en la clínica son muy variados, desde vesículas libres en el torrente sanguíneo (conocidos como microvesículas y/o exosomas), material genético circulante (ADN, ARN o miRNAs), como cualquier información genética que podamos obtener de mutaciones germinales. Lo interesante de todos estos marcadores, es que los estudios actuales están focalizados en conseguir su análisis en muestras no invasivas como la sangre y la orina, principalmente, lo que ofrece unos grandes beneficios para el paciente. Así, a la vez que se pide al paciente una analítica rutinaria donde se midan los parámetros bioquímicos clásicos como la glucosa, podamos analizar marcadores genéticos como los previamente descritos.

Sabemos que detectar el cáncer en estadíos tempranos aumenta las tasas de supervivencia de estos pacientes. Es, sin duda, un gran avance en tumores sólidos donde muchas veces los síntomas aparecen en estadíos quirúrgicamente complejos. Estudios recientes dirigidos por Juan Pablo Hinestrosa y colaboradores han demostrado que las vesículas extracelulares pueden ser marcadores promotores en estadios tempranos del cáncer. Nuestro grupo, ha publicado recientemente resultados similares en carcinoma renal, destacando al ADN mitocondrial de los exosomas como un marcador de agresividad en este tumor.

El descubrimiento de moléculas circulantes con un papel como biomarcadores en cáncer es exponencial. El papel de los micros ARNs circulantes (miRNAs) se ha descrito en muchos tumores como biomarcadores clásicos no invasivos. Por ejemplo, hsa_circ_0003258 funciona como un regulador positivo de la metástasis en cáncer de próstata, generando nuevas perspectivas en moléculas para el tratamiento de este carcinoma.

La farmacogenética

La farmacogenética es uno de los ejemplos más característicos de la medicina personalizada en la práctica clínica. Esta ciencia estudia la relación de los factores genéticos y su influencia como respuesta variable de los individuos a determinados medicamentos. Por tanto, entre sus objetivos destacamos desarrollar métodos de diagnóstico mediante el análisis del ADN para identificar pacientes que puedan presentar reacciones idiosincráticas antes de la administración de un fármaco, lo cual es denominado como terapia personalizada. Los genes que codifican las proteínas en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos son el principal objeto de estudio en estos análisis. Se han descrito números polimorfismos y mutaciones que afectan a la correcta funcionalidad de estos puntos de la farmacocinética y farmacodinámica. Los principales genes implicados en la metabolización enzimática de los fármacos (conocidas como fases I y II, encargadas en la modificación de los grupos funcionales y conjugación) son: i) los genes de las familias CYP (citocromo P450) y UGT (UDP-glucuronosiltransferasa); ii) genes que codifican proteínas transportadoras ABC (ATP Binding Cassette) y SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter 1B1); entre otros. Dentro de estos genes, hay determinadas posiciones con una mayor implicación en la farmacogenética como el CYP2C19 (implicado en la metabolización de algunos antiagregantes plaquetarios, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, antiepilépticos, entre otros) y el CYP2D6 (implicado en la metabolización de algunos antidepresivos tricíclicos, fármacos indicados en TDAH, tamoxifeno, entre otros).

En la administración de anticoagulantes, como la warfarina, la aplicación de la farmacogenética es muy habitual dada la gran variabilidad entre pacientes y la clara relación en la aparición de tromboembolismos relacionados con una mala dosificación del fármaco. De hecho, se han descrito asociaciones claras entre las variantes genéticas de los genes VKORC1 (rs9923231) y CYP2C9 representando aproximadamente el 30% de la variabilidad de la dosis de warfarina entre pacientes. O por ejemplo, el conocimiento de aberraciones genéticas características como los genes de fusión BRC:ABL1 en la leucemia mieloide crónica abren nuevas perspectivas de tratamiento dirigido, seguimiento y supervivencia en estos pacientes. También se ha descrito que los SNPs rs2280496 y rs189178649 localizados en el gen ADCY1 se asocian con sensibilidad de la quimioterapia basada en platino en pacientes con NSCLC (carcinoma de pulmón de células no pequeñas).

Todo esto pone en evidencia el gran papel de las herramientas de biología molecular en el diagnóstico genético y biomedicina. Destacando el importante beneficio que produce en el manejo del paciente, siendo posible ofrecer unas medidas más personalizadas e individualizadas a cada persona/patología y tratamiento en aras de una mejor calidad de vida y reducción de costes sanitarios.

Autor: María Jesús Alvarez Cubero. Profesora Titular UGR e Investigadora Centro de Genómica e Investigación Genyo (Granada).

Referencias:
· Warfarin sensitivity is associated with increased hospital mortality in critically Ill patients. Zhiyuan Ma, Ping Wang, Milan Mahesh, Cyrus P. Elmi, et al. Plos One. 2022.
· Application of precision medicine in clinical routine in haematology – challenges and opportunities. Tove Wästerlid, Lucia Cavelier, Claudia Haferlach, Marina Konopleva, et al. J Intern Med. 2022.
· Early-stage multi-cancer detection using an extracellular vesicle protein-based blood test. Juan Pablo Hinestrosa, Razelle Kurzrock, Jean M Lewis, Nicholas J Schork, et al. Commun Med (Lond). 2022.
· Determination of Exosome Mitochondrial DNA as a Biomarker of Renal Cancer Aggressiveness. Elena Arance, Viviana Ramírez, Alejandro Rubio-Roldan, Francisco M Ocaña-Peinado, et al. Cancers (Basel). 2021.
· Hsa_circ_0003258 promotes prostate cancer metastasis by complexing with IGF2BP3 and sponging miR-653-5p. Yu-Zhong Yu, Dao-Jun Lv, Chong Wang, Xian-Lu Song, et al. Molecular Cancer. 2022.
· Genome-wide analysis identify novel germline genetic variations in ADCY1 influencing platinum-based chemotherapy response in non-small cell lung cancer. Chenxue Mao, Juan Chen, Ting Zou, Yuankang Zhou, et al. Acta Pharm Sin B. 2022.