EL PAPEL DE LOS MICRORNAS COMO BIOMARCADORES DE AGRESIVIDAD EN CÁNCER DE PRÓSTATA

La medicina actual está enfocada a la medicina de precisión, con el objetivo de brindar un mejor manejo y tratamiento a los pacientes en diversas enfermedades como el cáncer. Uno de los aspectos principales de la medicina de precisión es proporcionar biomarcadores óptimos para ofrecer estrategias más precisas para la detección, el diagnóstico, el pronóstico, la predicción de la respuesta a la intervención y el seguimiento de la enfermedad.

Sabemos que el cáncer de próstata es uno de los tumores más prevalentes (con una incidencia de 37,5 por 100.000) entre los hombres del mundo después del cáncer de pulmón; y la segunda causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer (375.000 muertes en todo el mundo). También representa alrededor del 20% de los tumores recién diagnosticados, según las estadísticas de cáncer de 2020. Sin embargo, no hay una gran diversidad de biomarcadores utilizados en la práctica clínica actual. La biopsia líquida en cáncer ha cobrado impulso en la investigación clínica y está experimentando un auge en diversos puntos de la patología. Por ejemplo, los biomarcadores basados en exosomas se han adoptado rápidamente en el ámbito clínico y la primera prueba basada en ARN de exosomas para el cáncer de próstata ya ha ayudado a más de 50 000 pacientes en los procesos de decisión. Prueba de ello, es la inclusión de esta prueba en las guías clínicas de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) para la detección temprana del cáncer de próstata.

Situación actual del cáncer de próstata

El cáncer de próstata está definido por una serie de variables que permiten tanto el diagnóstico como la determinación de la agresividad y el avance del tumor. El principal parámetro que permite diagnosticar esta enfermedad es el PSA. El PSA, es una serín-proteasa regulada por andrógenos y producida por células epiteliales prostáticas. Los niveles en sangre considerados como normales se encuentran en el rango 0.1-4ng/ml pero estos van aumentando con la edad o con otros fenómenos, entre los que se incluye el cáncer de próstata pero, también, otros desórdenes como la hiperplasia prostática benigna, una infección o una inflamación crónica. Por ejemplo, los pacientes con niveles de PSA superiores a 10 ng/ml tienen casi un 50% de posibilidades de desarrollar cáncer de próstata. En cuanto a la severidad del tumor, el principal parámetro que la define es la puntuación de Gleason o actualmente renombrado como clasificación ISUP (International Society of Urological Pathology). Los valores de Gleason por encima de 7 se consideran como puntuaciones características de tumores de grado alto. Parámetro que se combina con el sistema TNM (Tumor-Nodo-Metástasis); para estratificar a los pacientes en un mayor o menor riesgo tumoral (conocido como riesgo D´Amico). La agresividad del cáncer de próstata varía ampliamente. Algunos tumores progresan hasta convertirse en una enfermedad invasiva y potencialmente mortal, mientras que otros permanecen latentes durante el resto de la vida del individuo.

Gracias a los avances en la tecnología genómica y las técnicas de secuenciación de ADN de alto rendimiento, y mediante la utilización de bases de datos de millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), se han desarrollado estudios de asociación del genoma completo (GWAS) para investigar las variantes genéticas que predisponen al cáncer. Desde 2001 se han publicado alrededor de 1000 estudios que informan sobre asociaciones entre el cáncer de próstata, los SNPs y otras variantes genéticas. Sin embargo, actualmente aún no se han aplicado ninguno de estos marcadores como técnica de screening rutinario en la clínica.

La búsqueda de biomarcadores eficientes para el diagnóstico y la estratificación del cáncer de próstata es una de las brechas más importantes entre la investigación y la medicina en el manejo del cáncer de próstata. Los biomarcadores de diagnóstico, seguimiento y pronóstico en cáncer de próstata aún no están bien definidos.

Los microRNAs

Estudios recientes, están realzando el papel de los microRNAs y exosomas como nuevas estrategias de biomarcadores eficientes en la monitorización, screening y clasificación del cáncer de próstata.

Los miRNAs o micros ARNs (o miR), como su propio nombre indica, son pequeñas moléculas de ARN (21-23 nucleótidos) no codificante que juegan un papel interesante en la regulación de la expresión génica (principalmente focalizado a nivel post-transcripcional). Su papel es relevante en el desarrollo de patologías oncológicas ya que están implicados en la regulación de gran cantidad de procesos biológicos como la diferenciación celular, la proliferación, la apoptosis y en el desarrollo embrionario y tisular. Son moléculas interesantes pues, aunque representan tan solo un 2-3% del genoma humano, sin embargo, se calcula que pueden regular la expresión de aproximadamente un 60% de los genes.

Hay mucha investigación enfocada en buscar una molécula estable que pueda ayudar en el manejo del cáncer de próstata. El perfil de miRNAs ha mostrado resultados importantes, como el uso de miRNAs presentes en los exosomas del semen (miR-142-3p, miR-142-5p y miR-223-3p) como modelos basados en biomarcadores moleculares para mejorar la eficiencia del diagnóstico/pronóstico del cáncer de próstata. Así como el uso de firmas miR-17, miR-20a, miR-20b y miR-106a en sangre que puedan distinguir a pacientes con cáncer de próstata de alto y bajo riesgo después de una prostatectomía radical; o miRNAs de exosomas urinarios (miR-196a-5p y miR-501-3p) como biomarcadores no invasivos. La estabilidad de los miRNAs, combinada con la mayor variedad de metodologías para su estudio y su papel clave en varias vías reguladoras como la EMT (transición epitelio mesénquima), la angiogénesis, la metástasis y la resistencia a los fármacos, hace de los miRNAs una de las opciones más prometedoras como biomarcadores en cáncer de próstata.

Estudios bioinformáticos realizados por investigadores españoles, han destacado el papel de los miRNAs miR-891a-5p, miR-23c, miR-93-5p, miR-145-3p y miR-221-3p al comparar muestras no tumorales con muestras tumorales con valores de Gleason mayores de 7. O bien el papel de miR-592, miR-508-3p, miR-210-3p, miR-514a-3p y miR-509-3p, al comparar entre los grupos de Gleason mayores o menores de 7. Además, si intentamos desarrollar biomarcadores no invasivos, seleccionaremos como primera opción miR-93-5p con fines de diagnóstico, según los datos obtenidos en TCGA (The Cancer Genome Atlas), el análisis en tejido y plasmas de muestras de sangre periférica. Señalar, que los microRNAs miR-210-3p y miR-592 también deberían ser considerados como buenas opciones de biomarcadores. En resumen, este estudio es uno de los primeros informes que combina la bioinformática y el análisis experimental (en muestras de cáncer de próstata de plasma y tejidos) para validar miR-210-3p, miR-23c, miR-93-5p y miR-592 como biomarcadores prometedores. De acuerdo con estos resultados, sugeriremos que miR-93-5p es el biomarcador no invasivo más prometedor para la agresividad y el diagnóstico del cáncer de próstata. Esta es la primera vez que miR-23c se relaciona con el cáncer de próstata. Futuros análisis en estos miRNAs, utilizando más muestras de plasma de sangre periférica y orina, podría ser uno de los pasos más importantes para finalmente incluir estos miRNAs como biomarcadores no invasivos para la medicina de precisión en el cáncer de próstata.

Autor: María Jesús Alvarez Cubero, Profesora Titular UGR e Investigadora Centro de Genómica e Investigación Genyo (Granada)

Referencias

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